T·柯林·坎贝尔：第3章 癌症不要来——《救命的饮食》
2014/9/6 热度：769
在美国，癌症是一种令人谈虎色变的疾病。美国人对癌症的恐惧程度超过了其他任何一种疾病。躺在病床上，被病魔折磨长达数月甚至数年，最终离开人世，是多么悲惨的一种情景啊。这就是为什么癌症是最让人恐惧的疾病。 因此每次媒体报告说发现了一种新的化学致癌物，公众都会毫无例外给予强烈的反应。有些致癌物甚至造成异常的恐慌。几年前的丁酰肼事件就是一个鲜活的例子。丁酰肼是喷在苹果上的一种常见生长调控剂。自然资源保护委员会（NRDC）发表了一篇题为《无法容忍的危险：儿童食品中的杀虫剂》的报告1。报告发表后，有些电视栏目，如《60分钟》，还为此专门制作了专题节目。1989年2月，NRDC的一位代表在CBS的《60分钟》节目中声称：食品供应中苹果生产业中使用的这种化合物“艾拉”是最强的致癌物。 公众的反应是迅速而且强烈的，有一名妇女甚至给州警察局打电话，请警察帮忙去追一辆校车，没收她孩子携带的一个苹果。全美各地，包括纽约、芝加哥、洛杉矶和亚特兰大等地的学校迅速停止向学生供应苹果以及其他苹果类食品。根据美国苹果生产联合会前主席约翰•赖斯的估计，全美的苹果生产业蒙受了巨大的创伤，经济损失超过2亿5千万美元5。为了平息公众的愤怒情绪，1989年6月，美国停止生产和使用丁酰肼3。 诸如丁酰肼的例子并不鲜见，过去几十年中，其他一些化学物质也被公众和大众传媒定义为致癌物，你肯定听过其中一些，例如： ● 氨基三唑，一种用于酸果蔓生产的除草剂（它是1959年制造酸果蔓恐慌的罪魁祸首）。 ● DDT（因为雷切尔•卡森的《寂静的春天》而广为人知）。 ● 亚硝酸盐（用于肉类保鲜，能够保持热狗和腊肉的颜色和气味如新）。 ● 染料红2号。 ● 人工甜味剂（包括环磺酸钙和糖精）。 ● 二恶英（工业处理中产生的污染物，橙剂的主要成分，橙剂是越战中广泛使用的一种脱叶剂）。 ● 黄曲霉毒素（在发霉的花生和玉米上发现的一种真菌毒素）。 我对这些化学物质非常了解，我是国家科学院“糖精及食品安全政策专家委员会”的成员，这个委员会负责评估糖精的潜在危险。当时正值FDA建议禁用这种人工甜味剂的时候，公众的情绪非常高昂，要求全面禁用这种甜味剂，那时我正在这个委员会中任职。这个委员会的任务是评估糖精对健康的潜在威胁。我也是世界上最早分离纯化出二恶英的专家之一；在麻省理工学院的实验室，我获得了亚硝酸盐研究的第一手经验，做出了突出的贡献；我花了多年时间研究黄曲霉毒素，并发表了多篇论文。黄曲霉毒素是已知化合物中致癌性最强的一种，至少在大鼠实验中其致癌性是最强的。 热狗导弹 这些化合物的属性各有不同，但是它们都与癌症相关。研究证明，这些化合物都能增加实验动物的癌发生率，其中最典型的例子就是亚硝酸盐。 如果你是中年人或年龄更大一些，当我提起亚硝酸盐、热狗和癌症的话，你肯定会点头说：“我记得那些事情。”年轻的读者，请你们注意，历史总是以有趣的方式重复着自身。 让我们回到20世纪70年代早期，当时发生的重大历史事件包括：越南战争已经开始落幕；理查德•尼克松快要因为水门事件而下台；能源危机即将爆发，汽车快要在加油站前排成长龙；这时亚硝酸盐突然出现在报纸的头版头条，吸引了大众的注意力。 亚硝酸钠：一种防腐剂，自20世纪20年代就开始广泛应用于肉制品加工业6，它的作用是杀菌，并给肉制品带来一种健康喜人的粉色，还能保持肉类的鲜味。广泛地添加在热狗、腊肉和罐装肉类制品中。 1970年，《自然》杂志报道说，亚硝酸盐能在我们机体内反应，形成亚硝胺7。 亚硝胺：一类很危险的化合物。美国国家毒理研究中心预计至少有17种亚硝胺化合物是人类的致癌物8。 我们继续谈第二个问题。为什么这些可怕的亚硝胺是人类的致癌物呢？简单的答案是：动物实验证明，如果让动物更多地接触此类化合物，癌症的发生率会升高。但这个证据并不够充分，我们需要更完整的答案。 我们来看一下其中一种亚硝胺化合物：亚硝基肌氨酸（NSAR）。在一项研究中，20只大鼠被随机分为两组，每组接触不同水平的NSAR，高剂量组接触的剂量是低剂量组的两倍。在低剂量组中，只有35％死于癌症。实验第二年，高剂量组中所有大鼠都死于癌症9－11。 那么这些大鼠一共摄入了多少NSAR呢？两组大鼠接受的亚硝基肌氨酸剂量其实都大得令人难以置信。我现在将低剂量组大鼠摄入的亚硝胺剂量进行转化，让你们对这个数量有一个直观的了解。这么说吧，你每顿饭都去你朋友家蹭饭吃，你的朋友忍受不了你，在你的饭中掺入了NSAR，想让你死于喉癌。他给你摄入的剂量相当于低剂量组大鼠接受的亚硝基肌氨酸剂量。在你朋友家，你朋友给了你一份一磅重的腊肠三明治，你吃了，然后又给你一个，又一个，又一个……在你的朋友允许你离开他家之前你必须吃27万个腊肠三明治9，12。你最好喜欢吃这种腊肠三明治，因为你的朋友要让你吃这么大剂量的腊肠三明治，一直吃30年。在这么大的摄入剂量下，你摄入的NSAR的剂量相当于“低”剂量组大鼠摄入的NSAR（按照体重计算）。 在小鼠中进行的实验也证明，尽管摄入的方式可能不同，癌症的高发病率与小鼠接触NSAR的水平有关。尽管NSAR被认为是一种人类的致癌物，但没有以人体为研究对象的实验来评估NSAR的效果。但是既然这种化合物能在大鼠和小鼠中造成癌症的话，那么给予一定剂量的NSAR，人体中也会形成癌症。但是其实我们并不知道，人接触多大剂量的这种化合物才会患上癌症，而动物实验中这些动物摄入的剂量实在太高了，是非常离谱的。而且，仅仅凭借动物实验的结果就下结论称：NSAR很有可能是人类的致癌物，这样的结论太仓促了。 1970年，著名的《自然》杂志发表了一篇文章，称亚硝酸盐会在人体中形成亚硝胺，会导致癌症的发病率升高，这篇文章导致了公众的恐慌。作为回应，官方发表了这样的公告：降低人接触的亚硝胺及其衍生化合物的水平，特别是食物中这些化合物的水平，会减少癌症的发病率7。忽然之间，亚硝酸盐变成了过街老鼠。因为人摄入亚硝酸盐的主要方式是摄入亚硝酸盐处理过的肉制品，如热狗和腊肉，所以这类肉制品受到了大众的冷遇。热狗成了众矢之的，本来热狗用的肉中就含有研碎的肝、肾、下水、嘴唇、鼻子、喉咙和其他“各种肉”13。当亚硝酸盐／亚硝胺的问题升温后，大众对热狗的热情更是一落千丈。纳达把热狗称为“美国最有杀伤力的导弹”14，而有些消费者权益组织甚至呼吁全面禁用亚硝酸盐类的食品添加剂，政府官员也开始调查亚硝酸盐对健康可能造成的影响。 这个话题在1978年被重新提出来。麻省理工学院发表了一篇文章，称亚硝酸盐增加了大鼠体内淋巴癌的发病危险。这项研究报告发表在1979年的一期《科学》杂志上15，摄入亚硝酸盐的大鼠患淋巴癌的概率平均是102％，如果饲料中不添加亚硝酸盐的话，这种癌症的发病率只有54％。这个研究结果再次引起公众的骚动不安，政府与有关的行业协会和研究团体进行了激烈的辩论，喧嚣平息之后，专家委员会建议，食品生产行业应减少亚硝酸盐的使用。直到这个时候，这个问题才慢慢脱离了公众关注的焦点。 对这个故事进行总结：只要是涉及致癌化学物质的，即使很有限的研究结果，也会在公众中造成非常大的反响。在喂大量亚硝酸盐的大鼠实验中，癌症发病率从5％升高到10％，公众中就可以产生爆炸性的争议。为了继续麻省理工学院的这项研究，政府投入了数百万美元的经费，对研究结果进行了更深的研究和讨论。但仅仅凭借几次动物实验的结果，就将亚硝胺定为对人有重大影响的致癌物，完全忽视了“实验动物在其生命周期中摄入的化合物剂量异乎寻常地高，而且亚硝胺并不一定完全由亚硝酸盐转化而来”这两个事实，这是非常不合理的。 回到蛋白质这个话题 我想强调的是：我并没有说亚硝酸盐是安全的。尽管在实际生活中，亚硝酸盐诱发癌症的可能性很小，但是它让公众恐慌。但是，如果研究人员拿出更多、更有说服力的证据会怎么样呢？如果有一种化合物，在试验动物中诱发癌症的概率是100％，但是如果不加入这种化合物的话，发生癌症的概率是0，会怎么样呢？我们再多思考一点，如果这种化学物质在常规摄入水平（即不是NSAR试验中那种超大的剂量下）就能有很强的致癌作用，会怎么样呢？这种发现对癌症研究会很有意义，而其对人类健康的意义也是无比重要的。有人猜测这样的化合物比亚硝酸盐和丁酰肼更值得关注，致癌性比黄曲霉毒素更强，而黄曲霉毒素本身就是排位很高的致癌物。 这恰恰是我在菲律宾读到的那篇印度科学家的论文的内容16。这种化合物是什么呢？答案就是蛋白质。给大鼠摄入正常水平的蛋白质就能诱导癌症，这个结果的确非常惊人。在印度科学家的论文中，投予黄曲霉毒素后使所有大鼠都易患肝癌，结果只有摄入含20％蛋白质饲料的大鼠发生肝癌，而摄入5％蛋白质组的大鼠没有一只发生肝癌。 包括我本人在内的科学家都是具有强烈置疑精神的研究者，特别是面对让人难以置信的研究结果时，我们会更怀疑实验的结果。事实上，作为研究者，我们有责任去置疑、探索这些有挑战性的研究结果。我们会怀疑这些结果仅仅对黄曲霉毒素诱发癌症的大鼠是有意义的，对包括人在内的其他种属是无效的；我们会怀疑也许有其他未知的营养因素，对研究数据产生了我们不知道的影响；也许我在麻省理工学院的那位教授朋友是正确的，在印度进行的这次试验中，两个组别的标签真的搞混了。 这些问题都需要解答。为了进一步研究这些问题，我申请并获得了两项NIH的研究资助。在上文已经简单提到了，其中一项的研究对象是人体，另一个以试验动物为研究对象。在我申请两项基金的时候，我并没有以蛋白质会诱发癌症这样耸人听闻的理论来争取资助。如果我表现得像异教徒一样，那么我不仅可能什么都得不到，而且还会损失已经获得的一切；而且，我当时也不能确信“蛋白质有害”。在申请课题时，我提议研究各种因素对黄曲霉毒素代谢的影响。人体研究项目主要侧重于黄曲霉毒素对菲律宾肝癌的影响。关于这项基金的研究成果，我们将在最后一章进行简要回顾。通过三年艰苦的研究，这项课题终于得以结题。后来我们在中国进行了同样的调查研究，但是采用的方法更为复杂（见第四章）。 有关蛋白质对诱发癌症的影响，此类研究必须精心设计，谨慎开展。如果设计存在不完善的地方，结果就会缺乏说服力，在同行专家中不能得到承认，特别是不能说服那些负责审核我未来基金申请报告的同行专家们。换句话说，我们必须成功，不能失败。NIH的资助一共延续了19年，而且带动了其他的研究资助机构给我们提供了更多资助，其中包括美国癌症研究协会、美国癌症研究基金会、美国癌症研究所。通过这些动物实验的结果，我们一共发表了100多篇科学论文，发表在一些顶级的科学杂志上；而且我们借此机会对公众也进行了很多宣传，我本人也被邀请参加了多个专家委员会。 动物权利 在本章剩余的部分中，我想涉及一下实验用的啮齿类动物，特别是大鼠和小鼠。我知道很多人都反对用动物进行试验研究，对此我表示理解和尊重。但是我也必须在此提请你注意：如果没有这些动物实验的话，我不可能向大家宣称、提倡以植物性食物为主的膳食。从动物实验中得到的数据和发现对阐述我们后期的工作（包括中国健康调查中得到的各种结论）有非常大的帮助。有人可能会问：是不是有另外一种方法可以得到同样的结果，同时能避免牺牲这些实验动物？但是直到今天，尽管我和提倡保护动物权益的同事们进行了大量的努力，还没有找到一个完美的替代性方案。这些实验动物研究帮助我们阐释了一些非常重要的、有关癌症诱发的原理。这些研究结果是无法通过人体实验得到的。但是这些研究结果对人类的健康和环境来讲都有巨大的益处（潜在的或是明显的）。 癌的三个阶段 癌症的发病分为三个阶段——启动阶段、促进阶段和进展期。类比来说，癌症的发病过程就像种植草皮一样，启动阶段相当于把种子植入土壤中，促进阶段好像草已经开始生长，进展阶段相当于草长势过于旺盛，完全失去了控制，已经蔓延到了车道、灌木丛和旁边的人行道上。 所以，把草种“植入”土壤中是第一步，即启动易癌变的细胞，起启动作用的化学物质即叫做致癌物。这些化学物质多数是工业生产的副产品，但是自然界中也会自发形成一些此类物质，如黄曲霉毒素。这些致癌物能导致我们的基因发生转变或突变，将正常的细胞转化为易癌变细胞。突变导致细胞内的基因发生永久性的改变，对DNA造成损伤。 整个诱发过程可见图31，可在很短的时间内完成，甚至几分钟之内就完成了。这个时间是该化学致癌物被摄入吸收，进入血液、转运入细胞、转化为活性中间产物、结合到DNA上、传给子代细胞所需的时间。当新的子代细胞产生以后，这个过程就完成了。这些新的子代细胞以及之后再分裂产生的新细胞，其基因结构已经发生了彻底的改变，致癌的概率大大增加。除非极少的情况下，诱发过程是不可逆的。 让我们回到草坪这个类比，现在草籽已经被种入土壤，已经可以发芽了，诱发过程结束了。第二个生长阶段被称为促进阶段，种子快要破土而出，长成一片绿色的草坪了。新形成的癌易感细胞已经蓄势待发，准备生长。它们已经开始复制，直至形成肉眼可见、可以检测出来的癌细胞团。这个过程所用的时间比诱导时间要长得多。对人而言，这个过程经常需要很多年。这种最初被诱导的细胞开始增殖，越来越大，直至长成临床上可见的肿瘤。 就像种子在土壤中一样，这种原始癌细胞可能不生长、不分裂，直到遇到合适的生长环境。打个比方，就好像土壤中的种子需要充足的水分、阳光和其他养分的滋养，才能长成草皮。如果不具备这样的条件，种子不会长成草坪。如果环境中的要素缺失的话，种子就会进入休眠状态。等到缺失的要素得到补充，种子又开始发芽生长。这就是促进阶段的一个极为突出的特点。促进阶段是可逆的，取决于癌的早期生长是否得到有利的生长条件，这就是为什么某些膳食因素变得这么重要的原因。某些膳食因素，被称为促癌剂，能够促进癌的发展。而其他一些膳食因素，被称为抗促癌剂，能够延缓癌的发展。如果促癌剂的作用大于抗促癌剂的，癌就继续发展。如果后者的作用强过前者，癌的发展就会延缓下来或停止。这就像是太极拳中的推手一样。这种可逆性的重要性无论怎么强调都是不过分的。 第三个阶段是癌的进展阶段或是说恶化阶段。当大量晚期癌细胞进入生长期，即为第三阶段开始，直到对机体造成破坏为止。就好像长疯了的草，可以侵袭任何地区，无论是花园、车道还是人行道。同样，发展中的癌肿瘤可以从原发部位扩散到周围或是更远的部位。当癌具有了这样的特性，我们称其为恶性的。当这种癌从原发部位向其他的地方扩散时，即为恶化。癌症的最后一个阶段导致死亡。 在我们这项研究刚刚开始的那个年代，对癌形成的这些阶段只了解一个大概。但是这些了解已足以使我们勾画出大致的研究方案。我们碰到了很多问题，例如，我们是否能证实印度的这项研究结果，即低蛋白膳食抑制肿瘤形成？更重要的是：为什么蛋白质能影响癌进展？其作用的机制如何？蛋白质是怎样起作用的？带着大量疑问，我们精心设计了一系列非常深入的实验，希望得到能够经受住严格检验的结果。 蛋白质与启动期 蛋白质摄入怎样影响癌的启动呢？我们做的第一个实验是考察蛋白质的摄入是否会影响负责黄曲霉毒素代谢的酶——混合功能氧化酶（MFO）。这种酶非常复杂，因为该酶也催化各种药物成分和化学物质的代谢。矛盾的是，这种酶既有激活黄曲霉毒素的功能，也有对黄曲霉毒素进行解毒的功能。这是一种特殊的转化酶。 开始进行研究的时候，我们假设摄入的蛋白质通过改变肝脏中的酶对黄曲霉毒素的解毒作用而影响肿瘤的生长。 我们最初想考察的是，蛋白质摄入的水平会不会改变酶的活性，经过一系列的实验（图3218），答案是肯定的。只改变蛋白质摄入水平就能很容易地改变酶活性18－21。 像在印度科学家的研究中一样，降低蛋白质摄入量，不仅能够大幅度地降低酶活性，而且降低的速率也很快22。这意味着什么？摄入低蛋白膳食降低酶的活性，就意味着更少的黄曲霉毒素被转化为有害的黄曲霉毒素代谢物，从而降低了代谢物与DNA结合、造成DNA突变的概率。 我们决定检验这种假说，首先我们想知道，低蛋白膳食是否能降低黄曲霉毒素产物结合在DNA上的能力，并导致产生更少的DNA加合物。我实验室一个本科生瑞秋•皮特森对此进行了验证（图33）。他通过实验证明，蛋白质的摄入量越低，黄曲霉毒素－DNA加合物的量就越少23。 我们现在已经获得了强有力的证据，证明低蛋白质摄入能显著地降低酶活性，而且能避免有害的致癌物结合在DNA上，这些研究结果给人留下了非常深刻的印象。我们已经获得了很多证据，说明为什么降低蛋白质摄入量会导致癌症发病率下降，但我们现在想了解更多一些，而且我们对这种效果不太敢肯定，想寻找是否存在其他的机制。随着时间的推移，我们发现，每次我们试图寻找一种新的蛋白质发挥作用的机制，我们都能找得到。例如，我们发现低蛋白膳食或是同等替代品能通过下列机制降低肿瘤的发病率，例如： ●能导致更少的黄曲霉毒素进入细胞24－26； ●能让细胞的增殖速度减缓18； ●导致酶复合物内部发生多处改变，从而降低酶复合物的活性27； ●相关酶的核心组分的量减少28，29； ●黄曲霉毒素－DNA加合物的形成减少23，30。 我们发现低蛋白膳食作用的机制远远不止一个，这个事实让人大开眼界。这大大地加重了印度研究者的研究结果的份量。这证明：生物学效应尽管通常被认为是单一反应运作的，但实际上更可能是一系列同时发生的不同反应共同运作的。这些过程以一个非常复杂的、高度协调的方式发生作用。这是不是意味着身体有很多备用系统呢？当一种机制发生问题之后，可以通过其他的机制对代谢途径进行弥补。在后来的研究中，越来越多的发现证实了这种理论。 我们从大量研究中得出一个明确的结论：低蛋白膳食能显著降低癌的发生率。尽管这样的结论有着充分的证据支持，但是对很多人来说，仍然是让人吃惊和难以接受的。 助纣为虐的蛋白质 回到草坪那个类比，把草种种入土壤相当于癌的启动阶段。根据一系列实验的研究结果，我们发现低蛋白膳食能够在“种植”这个阶段减少“癌性草坪”中草种的总数。这是一项令人不可思议的发现，但是我们希望了解更多有关的机制。我们怀疑：在癌的促进阶段（即癌可以被逆转的阶段）都发生了什么？低蛋白膳食除了在癌的启动阶段产生作用外，是不是也能在促进阶段继续发挥预防癌症的作用？ 从现实角度上看，这个阶段的研究工作是非常不容易的，因为需要花费大量的时间和经费。饲养试验动物，直到它们长出肿瘤，是一项非常昂贵的研究工作。这种实验通常需要两年以上的时间（大鼠的正常寿命），预算通常在10万美元以上（今天，此类实验的成本更高）。为了回答上面提出的那么多问题，我们不能等到大鼠的肿瘤都长成后再进行研究，否则的话，我再花35年也不够。 这时，我们看到了其他人31刚刚发表的一些令人兴奋的研究论文，这些研究论文指出如何检测启动阶段后出现的癌样细胞团。我们把这些极微小的成团细胞叫做病灶细胞团。 病灶细胞团是成团的肿瘤前体细胞。尽管多数病灶细胞不会发育成成熟的肿瘤细胞，但是它们预示肿瘤的发展。 通过观察病灶细胞的发育，并且检测有多少病灶细胞团、形态大小如何，我们就可以了解到肿瘤是怎样发展的32，以及蛋白质摄入水平对肿瘤发展的影响程度。通过研究蛋白质对病灶细胞团而不是对肿瘤发展的促进作用，我们就可以节约大量的时间和经费，也可以避免很多无效的工作。 我们的发现非常与众不同：病灶细胞团的发育几乎完全取决于蛋白质的摄入量，而与黄曲霉毒素的摄入量没有关系。 我们通过很多不同的途径证实了这个发现。首先是我的研究生斯科特•阿波顿33以及乔治•多内夫34的研究工作证明了这一点（比较图示可见图34）。经黄曲霉毒素启动后，用20％蛋白饲料饲养的大鼠，其病灶细胞团的生长速度比用5％蛋白饲料喂养大鼠的病灶细胞团的生长速度要快得多。33，34 研究工作进行到这个阶段，所有的动物在开始时接触到的都是同等剂量的黄曲霉毒素，但是如果他们开始接触的黄曲霉毒素的剂量是不同的，会怎么样呢？低蛋白质是否仍然有保护实验动物、预防癌症的功效呢？我们对此进行了研究，我们给两组大鼠不同剂量的黄曲霉毒素诱发癌，同时饲以标准的基础饲料。在这样的实验条件下，这两组大鼠在癌启动阶段接触的致癌物水平是不同的。然后在癌的促进阶段，我们给接触高剂量黄曲霉毒素的大鼠饲以低蛋白饲料，而给接触低剂量黄曲霉毒素的大鼠饲以高蛋白饲料。我们想知道，如果实验动物在开始接触到高剂量的致癌物质，低蛋白饲料是不是能够抑制高剂量致癌物的影响。 我们的实验结果再次让人大吃一惊（图3。5）。接触较高水平致癌物的大鼠，饲以5％的蛋白饲料时，病灶细胞团要少得多；而接触低水平致癌物的大鼠，饲以20％的蛋白饲料后，病灶细胞团要多得多。 我们在此找到了一条规律：病灶细胞团的发展，尽管在最初的启动阶段取决于接触致癌物的剂量，但实际上在癌的促进阶段，受到膳食中蛋白质摄入量的调控。蛋白质摄入量产生的效果要超过致癌物对细胞的影响，与开始接触到的致癌物质剂量多少没有关系。 得到这些实验结果后，我们设计了一个更有说服力的实验。下面我按照实验步骤来讲解一下这个实验。该实验是我的研究生琳达•阳曼完成的35。在这个实验中，所有实验动物开始接触的都是同一剂量的致癌物，在之后为期12周的癌促进阶段，轮流给这些动物饲以20％或是5％蛋白质的饲料。我们将12周的癌促进阶段分成4个阶段，每个阶段是3周。第一阶段是第1－3周，第二阶段是第4－6周，依此类推。 在第一阶段和第二阶段给实验动物饲以20％的蛋白质饲料（20－20）后，病灶细胞团数量开始增加，这与我们的预计是一样的。但是第三阶段我们给动物饲以低蛋白饲料的时候，病灶细胞团的数量急剧下降（20－20－5）。在第四阶段，我们恢复给实验动物提供20％蛋白质的饲料，病灶细胞团的数量重新开始上升（20－20－5－20）。 另外一组实验中，第一阶段，所有动物饲以20％蛋白质的饲料，第二阶段饲以5％蛋白质的饲料（20－5），在第二阶段开始的时候，我们可以看到病灶细胞团的数量急剧下降。在第三阶段，随着动物重新开始接受20％蛋白质的饲料（20－5－20），我们可以看到病灶细胞团的数量重新开始升高。证明膳食中的蛋白质对癌细胞的发育的确有非常强的促进作用。 这些动物实验非常具有说服力，病灶细胞的生长可以通过给予不同剂量的蛋白质来进行调节，并实现逆转，这种效果在病灶发展的各个阶段都可以观察到。 这些实验还证明，我们的身体能够记住早期致癌物质对身体的侵袭35，36，尽管这种作用可能会因为低蛋白膳食的抑制作用而处在休眠的状态。接触黄曲霉毒素后，黄曲霉毒素会给机体留下“记忆”。尽管摄入5％蛋白质的膳食能够抑制住黄曲霉毒素的作用，但是9周后，在20％蛋白膳食的影响之下，休眠的癌细胞可能会苏醒，形成癌变的病灶细胞。简单的说，我们的身体有记忆功能。说明我们过去接触过致癌物，并引发少量的癌细胞。尽管这些癌细胞处于休眠状态，但是如果我们以后摄入的膳食营养有问题的话，这种癌细胞则会被再“唤醒”。 吃多少会致癌 这些研究证实对蛋白质摄入量进行小幅度的调整，就会影响癌的发展。但是，多大量的蛋白质摄入量是太多或是太少呢？在大鼠实验中，我们检测了4％－24％的蛋白质摄入量对病灶细胞的影响（图3637）。研究发现，如果蛋白质占膳食比例10％以下，病灶细胞不会发展；如果超过了10％，病灶细胞团的数量就会急剧增多。实验室中一位来自日本的访问学者 Fumiyiki Horio 成功地重复了这一结果38。 这项实验最显著的发现是：病灶细胞团只有在动物摄入的膳食蛋白质达到或超过身体生长速率所需的蛋白质摄入量时，病灶细胞团才开始增殖39。也就是说，当摄入的蛋白质水平达到或超过动物生长所需的水平，就会导致癌的发生。尽管这项研究结论来自动物实验，但是对人来说也有相当重要的意义。因为在成长期的大鼠和人对蛋白质的需求量以及成年大鼠和成年人维持身体健康所需的蛋白质量是非常接近的40，41。 根据蛋白质的日推荐供给量（RDA），人每天热量需求的10％应来自蛋白质。这个摄入水平比我们每天身体实际需要的蛋白质摄入量要高得多，但是因为每个人对蛋白质的需求量不尽相同，建议蛋白质摄入量10％，是为了保证所有人都能得到足够的蛋白质补充。那么我们大多数人每天摄入的蛋白质有多少呢？实际上我们摄入的量比10％的推荐量高得多。平均而言，美国人热量摄入的15％－16％来自于蛋白质。那么这种膳食是不是会引起癌症呢？从动物实验的结果来推测，是这样的。 10％的蛋白质摄入水平相当于每天摄入50－60克的蛋白质，具体数值取决于个人体重和每天摄入的总热量。美国人平均15％－16％的蛋白质摄入量相当于每天摄入70－100克的蛋白质，其中男性摄入蛋白质的量要比女性多一些。如果我们将其转化为食品量的话，可以这样计算。你从菠菜中每摄入100卡热量，你摄入的蛋白质是12克（15盎司菠菜）；如果是鹰嘴豆的话，每100卡的热量摄入中含有5克蛋白质（两汤匙豆子）；而100卡肉排中含有13克的蛋白质（1盎司半多一点点的肉排）。 还有一个问题，蛋白质的摄入量是不是能够改变黄曲霉毒素剂量和病灶细胞团形成之间的关系。如果增加化学物质的摄入量，但是并不会引起癌症发病率升高的话，这种化学物质就不属于致癌物。例如，随着黄曲霉毒素剂量增加，病灶细胞团的形成和癌症的发展也应该相应地增多、变快。如果我们觉得某个化合物是致癌物，但是我们看不到这种剂量和反应之间的关系，那么这种化合物质是不是具有致癌性就很值得怀疑了。 为了研究这种剂量－反应的关系，我们选择了10组大鼠，给它们饲以不同剂量的黄曲霉毒素，然后在癌的促进阶段给它们饲以正常水平（20％）蛋白质饲料和低蛋白质饲料（5％－10％）。（请参考图3734） 在饲以20％蛋白质饲料的动物中，随着黄曲霉毒素剂量的增加，病灶细胞的数量和大小也在增加，这和我们的预计是相同的，这种剂量和反应之间的线性关系非常明显。但是在饲以5％蛋白质饲料的动物中，致癌物剂量和反应的线性关系完全消失了，病灶细胞没有反应。尽管我们给动物使用了其能承受的最大黄曲霉毒素剂量，但是病灶细胞仍然没有反应。通过这个实验，我们再次证明，低蛋白质膳食可以抑制非常强的致癌物的作用，例如，黄曲霉毒素的致癌作用。 那么我们是不是可以说，化学致癌物不会引起癌症，除非营养状况出了问题？是不是可以说，在我们一生中，我们肯定会接触少量致癌化学物质，但是只要我们的膳食不促进癌症的发展，我们就不会发生癌症？我们是否可以通过营养来控制癌症呢？ 蛋白质可不是全都一个样 读到这里，你已经感到这些发现有多么惊人了吧？通过营养来控制癌症的进程，到今天为止，都是一个激进的、让人无法接受的观点。但一个更能让人吃惊的问题是：试验中使用不同类型的蛋白质结果会不会有差别？以上试验中我们使用的都是酪蛋白，这种蛋白占牛奶蛋白的87％。我们下一个问题是植物来源的蛋白质，如果采用同样的实验方法检测，是不是能发现对癌有同样的促进作用？答案让人震惊：不是！在这些实验中，即使摄入的剂量达到很高的水平，植物蛋白质也没有促进癌的生长。我实验室一位医学大学本科生大卫•施奈德进行了这项研究（图3842），他发现谷蛋白（小麦中的一种蛋白质），即使摄入量达到20％，也没有酪蛋白这种促癌效果。 我们还检测了大豆蛋白质会不会和酪蛋白一样，对癌病灶细胞有同样的影响。我们给大鼠饲以20％的大豆蛋白，但大鼠体内并没有出现早期的病灶细胞团。这个结果和使用小麦蛋白的结果是一致的。突然间，牛奶中的蛋白质看起来是问题的根本。我们已经发现低水平的蛋白能通过一系列高度协同的机制，对癌诱导阶段有抑制作用；我们还发现，高水平的蛋白质摄入，如果超出身体生长所需要的量，会促进癌的发展；我们发现可以通过改变蛋白质的摄入水平对癌的发展进行调控，可以选择性地激活或是抑制癌的发展，这个作用与癌的启动阶段无关，与接触致癌物的水平也无关。对我的同行来讲，接受蛋白质促进癌发展的观点已经很不容易了。但为什么是牛奶蛋白呢？我是不是疯了？ 大结局 到目前为止，我们所有实验检测的都还只是肿瘤发展的早期指示物——早期癌样病灶。现在我们要进行大规模的实验研究，检测完整的肿瘤形成过程。我们设计、组织了一个大型的、包括数百只大鼠的实验项目。在这个实验中，我们用几种方法检测了大鼠中肿瘤发展的情况36，43。 蛋白质对肿瘤发展的影响是非常惊人的。大鼠通常的存活期是两年，因此这项研究的周期长达100周。实验开始时，所有的大鼠都给予黄曲霉毒素，同时饲以20％酪蛋白，在100周时，大鼠不是已经因为肝癌死亡，就是濒于死亡36，43；而给予同等水平黄曲霉毒素，但是饲以5％蛋白质饲料的大鼠都还活着，而且行动机敏、体形苗条、毛色鲜亮。这个100分比0分的成绩，在以前的研究中是没有的。而且这个结果与印度的原始研究的结果几乎是一致的16。 同时在这个实验中36，我们在40或60周的时候对大鼠的饲养方案进行了调整，检测蛋白质的摄入水平是否能够逆转癌的促进阶段。那些从高蛋白组调整到低蛋白组的大鼠，其肿瘤显著减少（少35％－40％）；从低蛋白饲料组调整到高蛋白饲料的大鼠，肿瘤开始生长。这些肿瘤实验的发现进一步证实了我们早期使用病灶细胞团的研究工作。就是说通过调控营养水平，我们可以选择性地激活或是抑制癌的进程。 在这项研究中，我们也检测了早期形成的病灶细胞团，考察了蛋白质摄入水平对这些细胞团的影响是不是与对肿瘤的影响相似。结果发现，病灶细胞团和肿瘤生长两者之间的近似性达到了非常完美的吻合程度（图39A）36，43。 那么我们还需要什么？我从来没想到实验结果的一致性会这样好，生物可行性会如此吻合，统计学显著意义也可以这么好。我们不仅完全证实了印度学者的研究结果，而且还大大地跨进了一步。 毫无疑问，在黄曲霉毒素启动癌的大鼠模型中，牛奶中的蛋白质是非常强的促癌剂。发挥促进效果的蛋白质摄入水平（10％－20％）也是试验动物和人常规的蛋白质摄入水平，这个结论让人兴奋，也令人吃惊。 其他癌症与致癌物 现在来解决最关键的问题，如何将这种研究应用到人体健康，特别是肝癌？解决问题的一个方法就是研究其他种动物、其他致癌物和其他器官。如果酪蛋白对癌的效应在其他此类实验中也得到证实，就证明人也很可能会受到酪蛋白的影响。所以我们必须拓宽研究的范围，考察我们的发现能不能得到其他方面证据的支持。 在我们进行大鼠动物实验时，有研究学者44，45发表文章称，乙肝病毒（HBV）造成的慢性感染是人患肝癌的主要危险因素。文章认为，乙肝病毒慢性感染者，其发生肝癌的危险是正常人的20－40倍。 过去这些年，很多研究都企图揭示这种病毒是如何引起肝癌的46。动物实验发现，乙肝病毒基因将其一部分插入到老鼠肝脏的遗传物质中诱发肝癌。实验室中，人们也利用这种机制来构建动物模型，这种动物被称为转基因动物。 基本上所有在转基因小鼠体内进行的乙肝病毒研究都是为了理解乙肝病毒的分子生物学机制，没有任何人关注营养和肿瘤发展之间的关系。多年以来，我看到一群科学家宣称黄曲霉毒素是导致人患肝癌的主要原因，而另外一群人说乙肝病毒是导致肝癌的主要原因。但这两组研究者中，没有任何人敢说营养和肝癌之间有什么关系。 我们希望了解酪蛋白对乙肝病毒诱导小鼠肝癌的影响，这是非常大的一步跨越。这项工作超出了将黄曲霉毒素作为致癌物质、大鼠作为试验对象的传统模式。我实验室有一位从中国来的才华横溢的年轻人——胡济繁开始了对这个问题的研究，后来程志强博士也参与了研究。我们当时需要乙肝病毒转基因小鼠做实验材料，而这样的小鼠当时只有两个品种，一个在加利福尼亚的拉乔拉饲养，另一个是马里兰州洛克维尔培育的品种。这两种小鼠的肝脏基因中各自插入了一段不同的乙肝病毒基因，因此这两种小鼠都是肝癌易发型转基因小鼠。我联系了两个地方的负责人，请他们帮忙提供小鼠。两个研究小组都询问我拿这些小鼠做什么研究？听完我的解释后，两边都认为研究蛋白质对肝癌的影响是个愚蠢的做法。我同时也在申请一项基金，用于这个课题的研究，但是我的申请被驳回了。基金的审核人认为，研究营养对病毒诱导癌症的影响，特别是膳食蛋白质对病毒诱导癌的影响不是一个好的想法。我开始怀疑，我在探求虚构的蛋白质健康价值方面的意图是不是太明显了？在基金申请书的反馈意见栏中，我的怀疑得到了证实。 但我们最终还是得到了资助，在这两种小鼠上进行了实验，得到的结论和我们在大鼠中得到的结论是一致的47，48。后面附上的图片（图3。1047）中显示的是显微镜下小鼠肝脏的横切片，其中黑色的斑点是发生癌变的部位（圆孔状的图形可以忽略掉，那是血管的截面）。在摄入22％酪蛋白的动物（D）中，你可以看到大量的癌变细胞；摄入14％酪蛋白的动物（C）中，癌变细胞的数量少了很多；而在摄入6％酪蛋白的动物（B）中，则看不到癌变的细胞。图片A是没有病毒基因的肝脏切片（对照）。 后面这个表格（图31147）对比的是插入小鼠肝脏中的两种乙肝病毒基因的表达（活性）。这张照片和图表都证明了同样的结论：摄入22％酪蛋白饲料启动了病毒基因的表达，引发癌症，而6％蛋白饲料基本上没有这种活性。 到了这个时候，我们有足够证据下结论说：酪蛋白，这种牛奶中的主要的蛋白质能够在以下两种动物实验模型中显著地促进肝癌的发生： ● 黄曲霉毒素诱导的大鼠肝癌模型 ● 乙肝病毒感染的小鼠模型 不仅这些实验结果非常明确，而且我们也发现，酪蛋白通过一系列作用机制发挥作用。 那么我们下面要问的问题是，我们是不是能把这些结论推广到其他癌症和其他致癌物上。芝加哥伊利诺斯大学医学中心的一个研究小组当时正在研究大鼠的乳腺癌模型49－51。他们研究证明，增加酪蛋白的摄入量，能显著促进乳腺癌的发展。他们发现酪蛋白的摄入量增高以后： ● 在两种致癌物（DBMA和NMU）诱导的大鼠癌症模型中，酪蛋白都能明显促进乳腺癌的发展。 ● 酪蛋白通过一系列的反应机制，增加癌症的发病危险。 ● 酪蛋白影响雌性动物的荷尔蒙系统，而人体中也存在类似的内分泌系统。 更大的关联 从上述实验的结果中，一幅令人印象深刻的图景浮现出来。这些实验涉及两种动物的两种器官，使用了四种致癌物质，但所有证据都表明，酪蛋白可以通过一系列高度协同的机制促进癌的发展。酪蛋白的这种作用很强烈，实验结果也呈现出很高的吻合度。例如，酪蛋白能够影响细胞与致癌物的反应方式；能影响DNA与致癌物的反应方式；能影响癌性细胞生长的方式。这些深入而且高度一致的实验结果暗示酪蛋白在人体内的作用机制也很可能是如出一辙的，理由有四个：第一，大鼠和人对蛋白质的需求是几乎一致的。第二，蛋白质在人体内和大鼠体内的作用方式基本一致。第三，在大鼠体内促进癌生长的蛋白质摄入水平与人体内促进癌生长的蛋白质摄入水平相同。第四，在啮齿类动物和人体中，癌启动阶段远不如癌的促进阶段关键。这可能是因为我们每天的生活中都会接触一定剂量的致癌物，但是这些致癌物是否导致肿瘤则取决于它们有无促癌作用。 尽管我已经被这些证据所说服：增加酪蛋白的摄入水平，会促进癌的发展，但我仍然应该小心，避免在没有充分依据的情况下过早下结论。这一结论非常具有挑战性，必定会引发强烈的置疑。我希望进一步获得更多的证据。我想知道，其他营养素对癌症的影响是怎样的？其他营养素与不同的致癌物和不同器官是如何相互作用的？其他营养素、致癌物或其他器官的影响可以互相抵消吗？某些种类食物的营养素是不是都发挥同样的效果？在这些情况下，癌的促进阶段仍然能够逆转吗？如果事实如此的话，那么我们只要减少促进癌发展的营养素的摄入量，同时增加抗促癌的营养素的摄入量，就可以实现控制、甚至逆转癌的发展。 我们对其他几种营养素进行了研究，包括来自鱼肉制品的蛋白质、膳食脂肪和抗氧化剂（类胡萝卜素）。我的几位出色的研究生，汤姆•欧•康纳、何有平检测了这些营养素影响肝癌和胰腺癌的能力。这项研究和其他一些同类研究的结果显示，营养在调控癌促进方面的作用远比启动性致癌物的剂量重要得多。营养主要影响促进阶段的肿瘤发展的观点正开始成为营养与癌关系的一大特性。美国国家癌症研究所的官方刊物《国立癌症研究所杂志》关注这些研究，并对我们的一些研究结果进行了专题报道52。 而且，我们在研究中发现了这样的规律：动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。在我们用黄曲霉毒素诱发大鼠的终生肿瘤模型中，我们看到了这样的现象。在乙肝病毒转基因小鼠模型中，我们也看到了这样的现象。另外一个研究小组使用其他致癌物质诱发乳腺癌的实验模型中，我们也看到了这样的现象。在胰腺癌和其他营养素的实验中，我们还看到了这样的现象52，53。在类胡萝卜素抗氧化剂与癌诱导的实验中，我们还看到了这样的现象54，55。从癌的启动阶段到促进阶段，我们看到了这样的现象。从一种机制的研究到另外一种机制的研究，这种现象一直呈现在我们面前。 这种高度的一致性是非常令人吃惊的，给我们留下了深刻的印象。但是研究工作的本质之一就是保持怀疑精神，我们发现所有这些证据都是在试验动物模型研究中取得的。尽管从定性的角度推测，这些令人吃惊的结论也适用于人体研究；但是我们还不知道定量的关系。换句话说，动物蛋白和癌症的这些机制对各种情况下的所有人群都至关重要吗？还是只对某些特殊状态的人群具有很有限的意义？这些机制是与每年千例人类癌症、百万例人类癌症或更多的人类癌症直接有关呢？我们需要人体研究的直接证据。最理想的情况是，这些证据通过严格的方法采集而来，能够全面反映出各种膳食模式对癌症的影响，调查应在生活方式类似的大人群中进行，这些人应该有类似的遗传背景，但是他们的患病类型应尽可能多一些为佳。 能进行这样研究的机会是非常罕见的。但是我们很幸运，得到了一个千载难逢的机会。1980年，我的实验室迎来了陈君石博士——一位来自中国大陆的科学家，他不仅为人极好，科学素养也十分深厚。随着这位杰出科学家的到来，我们也迎来了深入探讨上述问题的良机。我们有幸在中国进行大规模的营养膳食调查，验证这些在实验室中得出的理论，将我们的研究工作提升到新的高度。这是一个从最全面的角度研究营养、生活方式和疾病关系的大好时机。我们就要进行中国健康调查了。 href="/wumin/2013/01/163007201748.html">
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